DLL4（Delta-like ligand 4） 主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過 “尖端細(xì)胞-莖細(xì)胞”分 化機(jī)制調(diào)控血管分支：DLL4 激活鄰近細(xì)胞的 Notch1 信號，抑制其分化為尖端細(xì)胞，從而 限制血管過度生長，維持血管網(wǎng)絡(luò)的有序性。在腫瘤微環(huán)境中，DLL4 在異常血管中高表 達(dá)，誘導(dǎo)血管結(jié)構(gòu)紊亂（滲漏、低灌注），促進(jìn)缺氧和化療耐藥。此外，DLL4 參與神經(jīng) 發(fā)育及 T 細(xì)胞分化，其基因突變可導(dǎo)致 Adams-Oliver 綜合征等先天性疾病。

      Notch1 作為 Notch 受體家族核心成員，由胞外配體結(jié)合域（EGF 重復(fù)序列）、跨膜域 及胞內(nèi)域（NICD）組成。當(dāng) DLL4 結(jié)合 Notch1 胞外域后，引發(fā)兩步蛋白酶切割：ADAM 蛋白酶（如 ADAM10/17）切割胞外段，隨后γ-分泌酶切割跨膜區(qū)，釋放 NICD 進(jìn)入細(xì)胞核。 NICD 與轉(zhuǎn)錄因子 CSL 及輔激活因子 MAML 形成復(fù)合體，激活下游靶基因（如 Hes1、 Hey1、Myc），調(diào)控干細(xì)胞維持、細(xì)胞增殖及分化。

      DLL4 與 Notch1 是 Notch 信號通路 的關(guān)鍵組分，通過細(xì)胞間接觸依賴性信號調(diào)控發(fā)育、 血管生成及疾病進(jìn)程。DLL4 是 Notch 配體家族成員，作為跨膜蛋白特異性地結(jié)合并激 活 Notch1 受體，驅(qū)動細(xì)胞命運(yùn)決定、組織穩(wěn)態(tài)及病理重塑。

      DLL4/Notch1 Effector Reporter Cell 報告基因藥靶模型很好的模擬了體內(nèi) DLL4/Notch1 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，原理見下圖所示。